A rák új megközelítésben: evolúciós és ökológiai gondolatok

Évről évre nő a rákos megbetegedések száma az egyre öregedő népesség körében, és ennek ellenére a halálozási aránya csökkenő tendenciát mutat az iparosodott országok lakóinak körében[i]. Az 1971-ben meghirdetett háború a rák ellen úgy nézz ki elérte a kitűzött célokat, vagy mégsem? Gondoljunk csak arra, hogy jelenleg minden harmadik-negyedik ember az élete során találkozik ezzel a betegséggel, és sajnos az orvoslás az elmúlt évtizedekben sem jutott közelebb, hogy a már kialakult, kifejlődött rákos gócokkal megküzdjön. Néhány harcot megnyertünk, de a háború folytatódik és nem állunk valami fényesen. Evolúciós gondolkodási keretrendszereinkkel hogyan kezelhetjük a rák kérdését, milyen új megközelítésekkel segíthettünk az ellene folyó küzdelemben?

Öt evolúciós jelenség a rák megértéséhez

A legizgalmasabb és meglepőbb felfedezés az utóbbi idők rákkutatásából az, hogy a rák nem egyetlen elváltozott testi sejt klónozásából keletkező sejtburjánzás. Az igazság az, az, hogy egy rákos sejtcsoport heterogén, nagyon különféle sejtek együtteséből áll, ami messzemenő következményekkel jár a jelenlegi kezelésekkel kapcsolatban.

A második megfigyelés alapján a rák aktív kapcsolatban létezik a környezetével, és ez a kötelék meghatározza azt, hogy milyen gyorsan növekszik, vagy lassul le a terjeszkedése.

A harmadik elv alapján a ráksejt csoportok egymással is együttműködő és versengő kapcsolatot létesítenek, a viselkedéses ökológia alapelveit alkalmazhatjuk az együttes viselkedésükre.

A természetes szelekció alapján, ez a negyedik elvünk, racionálisan érthető, hogy a lehetőségekhez képest valójában a rák egy nagyon ritka esemény.

Az ötödik rendező alapelvünk megpróbálja osztályozni és ezáltal rendszerezni, hogy miért milyen okokból jelenik meg mégis a rák.

Első pillantásra nem tűnik ez egy túl érdekes kezelési keretnek, de mint látni fogjuk ezek után a közgondolkodásunkban is remélhetőleg átalakulhat a rákról már régóta élő elképzelés, és talán ennél fontosabb, hogy új terápiák jelenhetnek meg a fenti irányelvek alkalmazásával.

Heterogén sejtek

A régi elképzelések szerint egy defektív sejt kontroll nélküli szaporodása, klónozása, kontroll nélküli osztódása során keletkezik a rákos sejtcsoport. Az igazság azonban az, hogy különféle tulajdonságokkal, mutációkkal, epigenetikai lenyomattal rendelkeznek ugyanazon csoporton belüli sejtek. Ez pedig, a heterogenitás nem pusztán elméleti megállapítás, hanem nagyon fontos előrejelzője a sejtcsoport további fejlődésének, és így a gazdaszervezetnek is, a Barrett esophagusban a különféle sejtek száma az egyetlen olyan faktor, ami előrejelzi a betegség végső kimenetelét[ii].

Az emberi elnevezésekből is következtethettünk arra, hogy a rákok minden fajtája külön betegség az érintett szervünknek megfelelően, létezik tüdőrák, vagy mellrák, ezeknek semmi közük egymáshoz, és mindegyiknek különálló kezelési procedúrája, gyógyszerei vannak. Mára megváltozóban ez a statikus kép, a rákos burjánzások alapvető szinten rengeteg azonosságban osztoznak egymással, például mindegyikre igaz, hogy a sejt ciklusaik kontrollja hibásan működik [iii]. A régebbi elképzelésekkel felhagyva talán érdemesebb a rákot egynek tekinteni, és ennek a különféle megjelenési formáját láthatjuk, a különféle szerveinkben megjelenni az adott környezethez idomulva. Mire használhatjuk ezt a tudásunkat az érdekességén kívül?

 A rákgyógyítás nagyon hasonlóan a baktériumok elleni küzdelemhez, küszködik a gyógyszerekkel szembeni rezisztens sejtcsoportok kialakulásával, és a betegség nagyon gyors kiújulásával. A gyógyszereknek ellenálló ráksejt csoportok sajnos már a kezelés megkezdése előtt ott vannak a heterogén sejtcsoportban, és a drasztikus, maximális dózisú, pusztítsunk el minden ráksejtet hozzáállás miatt, ahol általában már mérgező mennyiségű drogokat használnak az orvosok, az érzékeny sejtek elpusztulnak, a sejtcsoport nagysága csökken, de az ellenállók hirtelen elszaporodnak, hiszen nincsenek versenytársak, szabad a pálya [iv].

Az egyik lehetséges megoldás neve Adaptív Terápia. Ebben az esetben a kezelés célja nem a teljes kipusztítás, inkább egyfajta kordában tartása a betegségnek. A heterogén sejtcsoport együtt növekszik, egyik sejtcsoportot sem engedik a többiek, hogy a kárukra az esetleg elterjedjen. Ha ezt az egész csoportot kezeljük jóval kisebb adag gyógyszerrel, akkor nem alakul ki rezisztencia az adott szerrel szemben. Természetesen a rákos sejtcsoport növekszik, elérve egy határozott nagyságot emeljük a gyógyszeradagot, de sohasem a mérgező maximálisan eltűrhető dózisig, a teljes kiirtási mennyiségig. A megemelt mennyiségű szer hatására elpusztul a sejtek nagy része, de a heterogenitás fennmarad, és nem egyetlen sejtcsoport lesz az uralkodó, ami ellen már nincs megfelelő gyógyszerünk. Ahogy lecsökkent a sejtcsoport nagysága, a gyógyszeradagot is le lehet csökkenteni. Ezzel a metódussal a rákos betegség nem szűnik meg, de szépen kezelhető, és a páciens élete normális mederben tartható. Egereken már sikeresen tesztelték ezt a megközelítési módot[v].

Egy másik kezelési lehetőség lehet, a kettős kötődés elmélet nevet kapta. Érdekes és hasznos analógia lehet egy ragadozó bevezetése egy élőhelyre, ahol elterjedt egy élőlény, amit szeretnénk eltávolítani. Ha egy baglyot terjesztünk el, hogy bizonyos rágcsálók eltűnjenek, egyes egerek sikeresen elbújnak a baglyok elől a sűrű bozótosban, és ők lehetnek a túlélők. Mi lenne, ha ezután viszont ezekre az egerekre egy másik ragadozót, egy kígyóféleséget vetnénk be? Gyakran együttesen vezetik be a kettőt, de a modellszámítások szerint sokkal hatékonyabb, ha egymás után alkalmazzuk őket. Először az egyik gyógyszert, majd ha erre elpusztulnak az érzékeny sejtek, akkor az ellenállókra be lehet vetni a második szert, a kígyót. Antonia és társai (2006) már sikeresen alkalmazták kis sejtű tüdőrákos pácienseknél az immunterápia és kemoterápia fenti megközelítését, és a 29 beteg 62%-a mutatott teljes vagy részleges javulást[vi].

A rák és környezete

A sejteknek, a hibásan működésűeknek is, elengedhetetlenül szükséges tápanyagok, oxigén felvétele, és a metabolikus végtermékeik elszállítása. A mikrokörnyezetük alapvetően meghatározza, hogyan, miként képesek fejlődni, mi lesz belőlük, ha megnőnek. Amint változás áll be a környezetben, a rákos sejtek ennek megfelelően válaszolnak, kevés a táplálék, akkor szunnyadó, szinte alvó állapotba kerülnek, megvárva a kedvező körülményeket [vii]. Ha oxigénhiányos környezetet alakítunk ki, azt gondolva, hogy ez elpusztíthatja őket, akkor a rákos sejtek válasza erre, az hogy megpróbálnak elvándorolni, áttéteket képezni és máshol elterjedni az emberi szervezetben. Az elváltozott sejtek az őt ért inzultusokra válaszlépéseken kívül sokkal többre képesek, aktívan megváltoztatják környezetüket, hasonlóan az emberhez, olyan irányba, ami segítheti az életüket [viii]. A sokféle változás közül most a metabolizmusuk során keletkező savakkal említeném meg. A környezetük a keletkező savak miatt alacsonyabb pH-jú, ez kedvezőtlen az immunsejtek számára, támogatja a sejtburjánzást, szelektálja a sejteket, előnyben részesíti azokat, amelyek ellenállnak a programozott sejthalálnak. A beavatkozási lehetőségek célpontja lehet ez, nátrium-hidrogénkarbonát vagy nátrium citrát, esetleg diuretikumok szedése, amelyek megakadályozhatják a rákos sejtek savtermelését[ix].

A sejtek együttműködése és versengése

A sejtek egy csoportja a vérellátást próbálja meg kialakítani, a másik csoport a környező sejteket próbálja pusztítani, és így együtt dolgoznak a rákos csoportjukért. Abban a pillanatban azonban, ahogy a körülmények megváltoznak, például csökken a glükóz vagy az elérhető oxigén mennyisége megszakad ez a nagy összetartás és egyes sejtcsoportok az elpusztulás helyett megpróbálnak elvándorolni olyan helyekre, ahol sikeresen megtelepedhetnek[x].

A rák egy ritka esemény

Az egysejtű szervezeteket nem fenyegeti a rák, ellenben a többsejtűek alapvető problémája az, hogy a sok együttműködő sejtet hogyan lehet a közös célokért folyamatosan egyben tartani, és nem engedni egyet sem, hogy a saját szakállára osztódjon, elterjedjen. Ennek fenntartása nem könnyű feladat, az egysejtűek 3.7 milliárd éve élnek a Földön, de további 3 milliárd kellett az evolúciónak arra, hogy az első többsejtűek kifejlődjenek. Miért volt ilyen sok időre szüksége? Talán a többsejtűek egyben tartására és a lehetséges csalók visszatartása miatt. Minél nagyobb egy élőlény, annál többféle sejtje és számszerűleg is több sejtje van, mint a kisebbeknek, és így ezeket hatékonyabban kell ellenőriznie. A nagyobb állatokban ezen megállapítás szerint többször kellene rákos burjánzásoknak történnie, de nem ez a helyzet, ez az úgynevezett Peto-paradoxon. A nagyobb állatok, elefántok, bálnák hatékonyabb ellenőrző rendszerekkel rendelkeznének, mint a kisebb állatok? Egyelőre nem tudjuk biztosan, de több megoldás is létezik a Peto-paradoxonra, sajnos ezeket most nem érintjük. A nagyszámú sejtek alkotta szervezetekben sokkal több lehetőség adódik a rák kifejlődésére, ehhez képest elenyésző esetben alakul ki. Valójában egy ritka esemény a rák náluk, valószínűleg az élőlények rengeteg biológiai rendszerrel rendelkeznek az elhárításukra. Ezeknek az összehasonlító elemzése talán újabb eszközöket adhat a kezünkbe a lehetséges terápiák bővítésének céljából [xi].

A rák megjelenésének evolúciós okai

A természetes szelekció nem képes eltávolítani azokat a géneket, amelyek érzékennyé tesz minket az elváltozásokra. Az ember a gondolkodási sémái miatt nehezen fogadja el, hogy nincs különösebb oka annak, hogy ő most beteg lett, jól táplálkoztam, sokat mozogtam, nem stresszeltem, mégis halálos beteg lettem. Nincs mindig egyenes és egyértelmű válasz ezekre az állapotokra.

Az egyensúlyi magyarázó keretekben történő okoskodás szerint, ha szorosabb sejtes ellenőrzés alatt lenne a sejtosztódás, akkor csökkenhetne a rákos elfajulások száma, de cserébe a sebgyógyulás sebessége csökkenne, és sokáig tartana egy élettani szervünket érő trauma helyreállítása. Ha az immunrendszer agresszívebb lenne, és minden rákos sejtet elkapna, akkor ez a rendszer hasonlóan léphetne fel a normális sejtekkel szemben is, és az autoimmunbetegségek elterjedtsége nőne drasztikusan. Valamit valamiért.

Az össze-nem-illésről sokat és sokfelé írtunk már, a jelenlegi környezetünk nem felel meg az evolúciónk során tapasztaltakkal. A környezeti változásokat a testünk és annak élettani rendszerei nem képesek követni, és az ebből adódó eltérés okozza a betegségeink nagy részét. Többet voltunk napon, kevesebb finomított cukrot ettünk, többet mozogtunk a múltunkban, a mai környezetben viszont ezek nem fontosak számunkra, a kettő eredőjeként cukorbetegségben szenvedünk, fáj a hátunk és nem termelünk elég D-vitamint. A rákos megbetegedések egy része is ebbe a csoportba sorolhatóak, a nők megnövekedett számú menstruációs ciklusuk miatt (100 helyett akár 400 is megélnek) nagyobb hormonális hatásoknak vannak kitéve és ez a petefészek, és mellrákok okozója lehet [xii].

Az okok felismerése a megelőzést segíthetik, próbáljunk meg a jelenlegi, modern környezetünkben is, ha lehetséges a paleo életmód elvei szerint élni, az étkezésekkel, a napozással, a mindennapi mozgással felvértezve elkerülhetjük azokat az eseteket, amelyekért az életmódunk okolható.

---

[i] Howlader et al :SEER Cancer Statistics Review 1975-2009. 2012

[ii] Maley C.C. et al: Genetic clonal diversity predicts progression to esophageal adenocarcinoma Nat.Gen. 2006. 468-473.

[iii] Henry H. Heng: The genomic landscape of cancers 69-83. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press 2017.

[iv] Robert A. Gatenby et al: Applying tools from from evolutionary biology to cancer research 193-203. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press 2017.

[v] Robert A. Gatenby et al: Applying tools from from evolutionary biology to cancer research 193-203. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press 2017.

[vi] Antonia S.J. et al: Combination of p53 cancer vaccine with chemotherapy in patients with extensive stage small cell lung cancer Clin.Cancer Res. 2006. 878-887.

[vii] Ole Ammerpohl et al: Dormancy: An evolutionary key phenomenon in cancer development 236-243. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press 2017.

[viii] Arig I.H. et al: Coevolution of tumor cell and their microenvironment: Niche constrution in cancer 111-119. . In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press 2017.

[ix] Arig I.H. et al: Coevolution of tumor cell and their microenvironment: Niche constrution in cancer 111-119. . In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press 2017.

[x] Randolph M. Nesse: Introduction Five evolutionary principles for understanding cancer xv-xx. In: Beata Ujvari et al: Ecology and evolution of cancer Academic Press 2017.

[xi] Aktipis C.A. et al: Cancer across the tree of life cooperation and cheating in multicellurarity Phil. Trans. R. Soc B. 2015. 370

[xii] Strassmann B.I.: The biology of menstruation in Homo sapiens total lifetime menses, fecundity and nonsyncchrony in natural fertility population Curr. Anthropol. 1997. 123-129.